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메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] `치매` 신약은 개발이 어렵다라는 불문율이 깨지고 있다.
 
상하이 그린밸리제약은 경미한 알츠하이머 환자의 인지 기능 향상에 도움을 주는 `GV-971(mannose oligosaccharide diacid)`를 개발했다. 그리고 이를 중국 국가의약품감독 관리국으로부터 조건부 승인 받았다.
 
아울러 바이오젠과 에자이가 공동개발하는 '아두카누맙(Aducanumab)'이 한번의 임상 중단을 번복하고 2020년 미국에 신약 승인 신청(BLA)을 할 것이라 알려왔다.
 
그동안 치매 신약은 실패가 잦았던 것이 사실이다. 하지만 이제 여러 실패와 성공 경험을 갖고 임상 방향이 조금씩 정리가 되기 시작했다.
 
치매 신약의 성공률을 높이는 열쇠는 '바이오마커'와 '뇌혈관장벽(BBB)'의 투과에 있었다.

 
◆ 치매 신약 개발의 주요 타깃, Aβ와 Tau 단백질
 
키움증권의 '뇌질환 : 알츠하이머 편' 보고서에 따르면, 치매의 원인 분석에는 지금도 논란이 많다. 그럼에도 현재까지 가장 많이 거론되는 이론은 2개의 비정상적인 단백질의 뇌 축적이다.
 
`신경세포 겉에 베타 아밀로이드`가 축적되면 신경이 접촉하고 연결하는 것을 어렵게 만든다. 또 `신경세포 내에 타우 단백질 과인산화`로 불필요한 것들이 없어지지 않고 신경세포에 축적되면 신경섬유 엉김이 일어난다. 이로 인해 신경세포가 소실되고 소실된 곳에 상처(scar)가 생기게 된다.
 
현재 치매 치료제 개발 현황을 살펴보면, 질환조절치료(DMT, Disease Modifying Therapies) 개발 업체가 73%로 가장 많았고, 이중 아밀로이드를 타깃하는 곳이 40%로 높았다.
 
아밀로이드는 2상과 3상에서 가장 흔한 타깃으로 꼽힌다. 타우는 아밀로이드에 비해 상대적으로 덜 주목 받아 비중이 적으나 최근 각광 받고 있다.
 
하지만 이들을 타깃으로 하는 치료제 개발은 대부분 실패로 끝났다.
 
아밀로이드 베타를 직접 타깃한 얀센/화이자의 `AN-1792(Aβ1-42 peptide)`는 Aβ를 없앴지만 타우 병리 진행으로 2상에서 실패했고, 노바티스의 `CAD106(Aβ1-6 peptide)는 3상 진행 중으로 2024년 9월 완료 예정이다.
 
이 외에 화이자/얀센의 `바피뉴주맙(Bapineuzumab)`, 릴리의 `솔라네주맙(Solanezumab)`, 바이오젠의 `아두카누맙(Aducanumab)`, 로슈의 `크레네주맙(Crenezumab)`과 `간테네루맙(Gantenerumab)`, 바이오젠의 `BAN2401`이 있었지만 대부분 3상에서 실패했다.
 
이중 아두카두맙은 올해 3월 1차 평가지표 유의미한 결과를 찾지 못해 임상 중단을 발표했으나, 추가 분석 결과 1차 평가 변수 만족으로 2020년 FDA 신청을 위해 준비 중이다. 로슈의 간테네루맙은 초기 임상 실패 이후 투여 용량을 높여 임상 진행하고 있다. BAN2401도 올해 3월 3상에 돌입했다. 이 밖에도 릴리의 '도나네맙(Donanemab, Pyroglutamated Aβ 타겟 항체)'이 2상을 진행 중이다.
 
베타아밀로이드 생성을 억제하는 합성신약 BACE1 억제제도 릴리가 개발(LY2886721, LY3202626)한 바 있다. 그렇지만 간 독성과 인지 능력 손상으로 2상에서 실패했다.
 
이와 관련 유사 기전들(Umibecestat, Lanabecestat, Atabecestat, Verubecestat, Elenbecestat) 대부분도 인지 성능 저하와 체중 감소로 3상에서 실패했다.
 
타우를 직접 타깃하는 치료제로는 타우 엉김을 억제해주는 `LMTM(Methylene Blue)`이 있었다. 그러나 임상에서 효능을 보여주지 못해 실패했고, 타우 인산화 억제제(GSK3 억제제)도 2상에서 효능을 보여주지 못했다.
 
다만 타우는 신경세포 안에 쌓이기 때문에 약물로 침투가 어렵고 아밀로이드보다 제거하기 어렵다고 알려져 있다.
 

◆ 치매 임상, 결국은 '바이오마커'로 시작
 
알츠하이머 2상에서는 주로 투여 12개월, 18개월차에서 인지능력 개선을 확인하고자 하는 임상 디자인이 많았다. 또한 아밀로이드의 감소를 PET 이미지 등으로 관찰 하려는 시도도 함께 이뤄졌다. 알츠하이머병 인지 효능 평가지표로는 `ADAS-Cog 사용`이 많았고 환자 상태는 경도(Mild)가 대부분이었다.
 
임상 3상에서는 기존 콜린분해효소억제제와 NMDA 수용체 길항제로 출시한 4개 제품의 주 평가지표를 보면 대개 주 평가지표로 인지능력 개선지표인 ADAS-cog와 SIB를 사용했다.
 
중국 상하이 그린밸리의 Oligomannate는 36주차에 ADAS-cog12 지표가 위약군 대비 2.54로 상대적으로 적은 기간과 점수 차이로 중국 조건부 승인을 받았다.
 
전문가들은 치매 신약 개발에 성공하고 싶다면 '바이오마커'를 적극적으로 활용하라고 조언했다.
 
2018년 2월 FDA는 5년만에 알츠하이머 관련 개정안 `Early Alzheimer's Disease: Developing Drugs for Treatment Guidance for Industry'를 발표했다. FDA는 초기 알츠하이머 치료제 개발을 위해 바이오마커 기반 임상 평가지표(endpoints) 등을 제시했다.
 
과거 치매 치료제 개발 가이드라인은 경도인지장애(MCI) 환자 혹은 경도(Mild) 환자에서 최소 1년~보통 2년을 관찰하고, 인기지능으로 ADAS-Cog 사용 등 인지와 기능 모두를 만족해야한다고 제시했다.
 
이는 곧 인지와 기능 두 부분 모두 긍정적 영향을 보여야하는 까다로운 기준으로 평가됐는데, FDA는 이러한 접근이 잘못됐다고 판단해 개정 초안을 발표했다.
 
키움증권 허혜민 애널리스트는 "이번 개정 초안은 무증상의 초기 알츠하이머 환자에서 약물 효능을 대변할 수 있는 바이오마커를 제시하면 임상개발 진행을 허락해 준다는 취지다. 예를 들면, PET 이미징 촬영으로 뇌에 아밀로이드 축적 정도 등을 평가하는 것이다. 아직 FDA가 승인해준 알츠하이머 관련 바이오마커는 없지만 이번 개정안으로 임상성공 기준이 낮아질 경우 활발한 임상이 예상된다"고 말했다.
 
전 세계적으로 알츠하이머 임상에서 1,445개의 바이오마커가 사용되고 있으며, 가장 많이 타깃되고 있는 것은 역시 `베타아밀로이드(Aβ)`가 241개로 가장 많았다. 이후 타우(Tau)가 161개, APOE가 92개 순이다. 여기엔 뇌 스캔(PET 검사)과 뇌척수액검사(CSF, cerebrospinal fluid), 혈액 테스트 등이 바이오마커에 흔하게 사용되고 있다.
 
하지만 베타아밀로이드 타깃 치료제 투여군에서 아밀로이드가 없어졌는데도 인지기능 개선이 안되는 경우가 있었다. 병이 진행된 경우 아밀로이드가 뭉쳐져 신경을 이미 손상시켰기 때문에 인지 기능 개선이 저조했던 것.
 
베타아밀로이드 감소됐으나, 인지개선 시키지 못한 사례로 얀센/화이자의 '바피뉴주맙(Bapineuzumab)'이 있다. 바피뉴주맙은 경도 또는 중등도 알츠하이머 환자 대상으로 한 2상에서 투여군에서 유의하게 뇌피질의 베타아밀로이드 축적 감소되는 것을 확인했으나, 인지기능 평가(ADAS-Cog)에서 위약군 대비 유의한 효과를 관찰하지 못했다.
 
경도 환자군에서는 희망적인 사례도 있었다. 릴리의 '솔라네주맙(Solaneuzumab)'은 경도와 중등도 알츠하이머 환자 대상 2개의 3상에서 전체 환자의 인지기능을 개선시키지 못했으나, 경도 알츠하이머 치매환자에서는 위약군 대비 유의하게 인지기능 개선시킨 바 있다.
 
이에 따라 최근 개발 트렌드는 아밀로이드만 제거하는 것보다는 초기 단계 알츠하이머 환자를 대상으로 조기 관리 치료로 가고 있다.
 
이와 더불어 치매 약물이 `뇌 안으로 얼마나 약이 전달되는지`도 해결 과제로 남아있다. 뇌혈관장벽(BBB)을 통과하기 위해 이중항체나 바이러스 등을 활용 하는 전략들도 펼쳐지고 있다.
 
뇌 안으로 전달하기 위해 용량을 높이는 것도 하나의 방법이다. 아두카누맙의 경우 최근 3상 추가 분석에서 고용량에서 인지저하(CDR-SB)를 유의미하게 늦췄다고 밝힌 바 있다. 로슈의 '크라네주맙(Crenezumab)'도 고용량을 투여한 경도 환자에서는 위약 대비 유의한 인지기능 개선이 관찰됐으나, 전체 환자에서 인지기능 개선시키는 1차 유효성 입증을 하지 못해 2상에 실패했다.
 
로슈는 BBB 투과율을 높이기 위해 '간테네루맙'에 뇌 셔틀을 붙인 이중항체(RG6102)의 임상을 시작했고 2020년 4월 종료가 예정돼 있다.


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기사작성시간 : 2019-11-21 06:09
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